Phim Độc Cô Thiên Hạ lấy thời kỳ cổ đại Bắc Chu những năm cuối triều đình rối loạn làm bối cảnh. Vì một lời tiên đoán Độc Cô thiên hạ mà ba người con gái của trọng thần Độc Cô Tín là Bàn Nhược, Mạn Đà, Già La từng bước từ danh môn khuê tú lột xác thành những nữ nhân hoàng tộc. Trong đó, trưởng nữ Độc Cô Bàn Nhược (An Dĩ Hiên) một lòng muốn trở thành hoàng hậu, thực hiện tiên đoán Độc Cô thiên hạ, vì thế không tiếc từ bỏ tình yêu của mình, chấp nhận thành thân cùng Vũ Văn Dục (Trâu Đình Uy), gia nhập hoàng thất Bắc Chu và trở thành Minh Kính hoàng hậu. Tuy nhiên, Bàn Nhược vì yêu quyền lực mà có dan díu với đại tư mã Vũ Văn Hộ (Từ Chính Hy), quyền thần thực sự nắm quyền lực của nhà Bắc Chu. Thứ nữ Độc Cô Mạn Đà (Lý Y Hiểu) tham hư vinh, không muốn thành hôn cùng vị hôn phu Dương Kiên (Trương Đan Phong), trái lại đoạt đi hôn phu của muội muội Độc Cô Già La là Vũ Văn Ung (Ứng Hạo Minh). Sau lại gả cho Đường quốc công, nhờ sinh hạ Lý Uyên mà trở thành quốc mẫu Đại Đường. Trong sự bấp bênh…
